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2020年7月9日，魯南制藥集團山東新時代藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的奧美?——奧美拉唑腸溶片，國內(nèi)首家通過一致性評價，此前雖然已經(jīng)有多家公司的奧美拉唑腸溶膠囊通過一致性評價，但是至今仍未有第二家片劑完成BE試驗，其意義深遠。
奧美拉唑作為第一代質(zhì)子泵抑制劑，自1988年獲批上市以來，歷經(jīng)30多年臨床使用，至今仍是PPI中的首選藥物之一。屬高變異藥物， Cmax變異系數(shù)高達90.79%；同時中國健康受試者細胞色素P450（CYP2C19）基因多態(tài)性嚴重影響體內(nèi)藥代動力學(xué)，拉高了中國人個體間差異，使人體內(nèi)生物等效變得困難；其制劑工藝要求極高，自一致性評價開展以來，奧美拉唑腸溶片一直被認為是最難進行的一致性評價項目，令很多研發(fā)、生產(chǎn)企業(yè)望而卻步。因此，奧美拉唑腸溶片的一致性評價能否通過，成為一個藥企制劑水平的重要體現(xiàn)。
奧美拉唑?qū)儆诒讲⑦溥蝾惢衔铮⑷苡谒蚪Y(jié)構(gòu)中具有亞磺酰基，遇酸容易分解。因此臨床上使用的均是奧美拉唑腸溶制劑。奧美拉唑制劑以原形的形式轉(zhuǎn)移到pH接近6.0的十二指腸中釋放并迅速吸收。表面的腸溶層對體內(nèi)環(huán)境敏感，微小的pH改變，造成體內(nèi)釋放的改變，從而導(dǎo)致吸收的差異。用餐后食物的影響更加劇了該變化，餐后BE等效難度尤其高。
腸溶材料屬于酸性物質(zhì)，直接與片芯中的奧美拉唑接觸，會導(dǎo)致奧美拉唑直接降解，影響藥物的吸收，因此需要在片芯與腸溶層之間包覆一層隔離層，將片芯與腸溶層分隔開來。傳統(tǒng)包衣技術(shù)放大了包衣參數(shù)對于制劑溶出的影響，同時對于每一層的包衣除了單獨考察外還需聯(lián)合考察，加大了處方開發(fā)的難度。
奧美拉唑腸溶膠囊為多顆粒腸溶微丸，每粒腸溶微丸相當(dāng)于一個釋放單元，服用后，膠囊殼在胃中崩解，所以無論是在體外的溶出還是體內(nèi)的生物等效性試驗，受制劑本身的因素帶來的影響將會減少，與體內(nèi)吸收相關(guān)的僅僅是多顆粒腸溶小丸在十二指腸的釋放，從而在人體實通過BE實驗的可能性大幅度提高。
而奧美拉唑腸溶片的開發(fā)難度更大，因為它是在片芯上包覆隔離層和腸溶層之后做成的制劑形式。相對于奧美拉唑腸溶膠囊，片劑是作為一個整體來釋放藥物，片芯，隔離層和腸溶層，每個部分各司其職，同時之間的聯(lián)系密不可分。如果其中任一部分出現(xiàn)差錯，則會導(dǎo)致整體的釋放出現(xiàn)偏差。隔離層和腸溶層增重范圍窄，較小的增重差異便能夠?qū)е氯艹銮€的不相似，腸溶片在胃中不能崩解，要準(zhǔn)確定位在十二指腸崩解并吸收，（十二指腸的長度僅為20-30cm，通過時間約5-15min）否則可能導(dǎo)致BE試驗的不等效，因此制劑難度可想而知，所以無論在體外溶出還是體內(nèi)實驗上，制劑因素成為決定試驗成功的主要因素。
針對奧美拉唑腸溶片的高變異性，緊密圍繞參比制劑實施了多種溶出介質(zhì)聯(lián)合考察的實驗方案，采用反向工程和開發(fā)了基于pH調(diào)節(jié)的耦合調(diào)配技術(shù)，同時運用QbD理念， 在產(chǎn)品的開發(fā)過程中，著眼于實際生產(chǎn)中可能存在的問題，采用更為環(huán)保的輔料，更為簡潔的工藝，與原生產(chǎn)工藝相比，大幅度縮減了生產(chǎn)周期，同時也保護了生產(chǎn)人員的健康。
最終，在研究了500多條溶出曲線后，成功通過BE實驗，一舉完成一致性評價。
長期以來，藥物制劑工藝一直被認為是國內(nèi)藥企的重大短板，也是許多國產(chǎn)藥品與進口藥品差距所在。奧美拉唑腸溶片的一致性評價完成，意味著國內(nèi)藥企的制劑水平正在迎頭趕上。
