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編者語
日本胃癌學會制定的《胃癌治療指南》（以下簡稱《指南》）第4版于2014年5月出版。胡祥首先在我國介紹了該書的更新要旨，為中日兩國胃癌治療工作的交流作用起到了良好的作用。該書中第Ⅲ章A節(jié)為7個“臨床問題”，是反映當今胃癌治療方面有進展、有爭議的熱點或難點問題，亦即按日常診療規(guī)范規(guī)定有3種病變屬M1（遠隔轉(zhuǎn)移），為非手術(shù)適應(yīng)證。該《指南》提出為適應(yīng)手術(shù)的綜合治療，4種病例不甚適用標準化療的化療方案。本文擬就這些問題做簡略解析，以期加深理解，有利外科同道共同推動胃癌治療工作向前發(fā)展。
摘要
第4版日本《胃癌治療指南》提出，對無其他非治愈因素的3種能切除的M1病變的胃癌施行手術(shù)+化療的綜合治療。即，胃切除+No.16a2、b1腫大淋巴結(jié)擴大清掃術(shù)；CY1病例行胃癌根治切除+圍手術(shù)期化療，均取得較好療效。對少數(shù)轉(zhuǎn)移灶的胃癌肝轉(zhuǎn)移，提倡包括外科切除的綜合治療。對難以適用標準化療的4種晚期胃癌均提出了值得重視的有價值療法。
關(guān)鍵詞
胃癌；No.16a2、b1 淋巴結(jié)；腹腔脫落癌細胞陽性；化療
問題1 診斷為胃癌腹主動脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，不是胃切除術(shù)的適應(yīng)證嗎？
【答】少數(shù)局限在No.16a2、b1淋巴結(jié)腫大，無其他非治愈因素，可行包括外科擴大清掃術(shù)的綜合治療。
腹主動脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為M1，屬遠隔轉(zhuǎn)移，該《指南》日常診療規(guī)范規(guī)定為非根治手術(shù)適應(yīng)證。2008年Sasako等［3］報告JCOG9501研究結(jié)果，對T2b、T3或T4胃癌行D2清掃術(shù)與D2+No.16淋巴結(jié)清掃術(shù)比較，術(shù)后5年存活率前、后組分別為69.2%與70.2%，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率為20.9%與28.1%，否定了預(yù)防性No.16淋巴結(jié)清掃術(shù)的臨床價值。然而，日本一些醫(yī)院仍繼續(xù)施行此擴大清掃術(shù)，10%~20%的No.16淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病例獲得了治愈。近年，其他國家也有同樣報告。發(fā)現(xiàn)影像學所見限局在No.16a2、b1 淋巴結(jié)腫大者，不能完全否定施行胃切除+No.16a2、b1清掃術(shù)的意義。
之后，進一步研究影像學診斷腹主動脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（+）的高度淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病例，腹腔鏡檢查無腹膜轉(zhuǎn)移者，術(shù)前行S-1+順鉑化療兩個療程，然后行擴大清掃+胃切除Ⅱ期臨床試驗，結(jié)果獲得5年存活率53%［4］。所以，本手術(shù)成為擴大清掃術(shù)技術(shù)熟練醫(yī)院積極選擇的術(shù)式。此外，因No.16淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（+）為非治愈因素行化療者5年存活率為10%。這些報告中也包含著化療有效后施行胃切除術(shù)者，反映了綜合治療的效果。
【解析】根據(jù)筆者多年臨床、病理學研究與觀察［5］，胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可分為大結(jié)節(jié)（融合）型與小結(jié)節(jié)（孤立）型。大結(jié)節(jié)型淋巴結(jié)明顯腫大，常達小指頭甚或鴿蛋大小，轉(zhuǎn)移程度輕（轉(zhuǎn)移陽性個數(shù)少，轉(zhuǎn)移比例低，N3轉(zhuǎn)移少），癌腫大體型限局型多，組織學生長方式膨脹型（團塊+巢狀）多，清掃后預(yù)后較好；小結(jié)節(jié)型常如米粒大小，散在，影像學不易顯示，生物學特性與大結(jié)節(jié)型幾乎相反，不易徹底清掃，病人預(yù)后不佳。該《指南》所言影像學顯示No.16淋巴結(jié)腫大者當屬大結(jié)節(jié)型，此型病理生物學特性較好，正是本手術(shù)適應(yīng)證的病理生物學基礎(chǔ)，成為可能治愈的重要原因之一。此外，在No.16淋巴結(jié)分布的4個小分區(qū)，不同轉(zhuǎn)移類型中篩選出a2、b1兩個分區(qū)中的腫大型淋巴結(jié)成為適應(yīng)證，可謂具有“淘金”意義，確是胃癌外科治療中一大進步。
問題2 胃癌肝轉(zhuǎn)移的治療原則是什么？
【答】轉(zhuǎn)移灶個數(shù)少，又無其他非治愈因素，可行包含外科切除的綜合治療。
肝轉(zhuǎn)移是遠隔轉(zhuǎn)移，該《指南》日常診療常規(guī)規(guī)定為非根治手術(shù)適應(yīng)證。胃癌肝轉(zhuǎn)移多為兩葉、多發(fā)轉(zhuǎn)移，多伴有肝外轉(zhuǎn)移等，難成為胃癌切除對象。迄今尚無胃癌肝轉(zhuǎn)移行肝切除的臨床試驗研究，僅有一些單位長期比較少數(shù)肝切除病例的報告。雖然這些研究報告5年存活率10%~40%，但卻是經(jīng)過慎重選擇適應(yīng)證，切除后獲得的長期生存者。而且多數(shù)報告為少數(shù)或單發(fā)轉(zhuǎn)移灶病例。近年影像學檢查技術(shù)有了巨大進步，不必限于單發(fā)轉(zhuǎn)移灶，希望對少數(shù)轉(zhuǎn)移灶，無其他非治愈因素的病例亦可考慮行肝切除術(shù)。
因為對異時性，同時性何者有利尚無共識，即使復(fù)發(fā)病例，同樣條件亦適應(yīng)手術(shù)。但是，多數(shù)為切除后復(fù)發(fā)病例，以往首次手術(shù)時未接受術(shù)后輔助治療等。希望今后考慮圍手術(shù)期化療。但現(xiàn)在尚無特定方案。
【解析】胃癌肝轉(zhuǎn)移發(fā)生率低，過去診斷時多為全肝內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移灶，且合并肝外轉(zhuǎn)移，適合外科治療者極少，又無有效的圍手術(shù)期治療方法，療效不佳。近年，多種影像技術(shù)，如超聲檢查、增強CT、MRI、PET-CT等均取得很大進步，對肝轉(zhuǎn)移多可作出精準診斷，正確判定轉(zhuǎn)移部位、個數(shù)、大小。此外，還出現(xiàn)了化療等多種圍手術(shù)期治療方法，于是產(chǎn)生了積極治療胃癌肝轉(zhuǎn)移的理念。首先考慮對無肝外轉(zhuǎn)移的肝內(nèi)少數(shù)轉(zhuǎn)移灶病例施行包含外科治療的綜合治療。但是，尚無特定有效方案。
問題3 腹腔內(nèi)脫落癌細胞陽性（CY1）胃癌的治療方針是什么？對原發(fā)灶切除的CY1病例推薦何種化療方法？
【答】對于無其他非治愈因素病例，推薦行包含常規(guī)根治手術(shù)的綜合治療。已行原發(fā)癌切除者推薦行S-1單藥治療。
日本胃癌手術(shù)中一般均行腹腔脫落癌細胞檢測。（+）者為遠隔轉(zhuǎn)移，該《指南》中日常診療規(guī)定為非根治手術(shù)適應(yīng)證。但無其他治愈因素的CY1病例施行常規(guī)根治手術(shù)者不少。從過去的治療成績看，中位生存期約為12個月，5年存活率為7.8%，這是僅行手術(shù)治療的結(jié)果。
CCOG0301研究組資料包含可能切除的微小腹膜轉(zhuǎn)移（+）的CY1病例47例，行常規(guī)根治手術(shù)后至復(fù)發(fā)給予通常量的S-1治療，無復(fù)發(fā)生存期和中位生存期分別為376d和705d，5年無復(fù)發(fā)存活率和總存活率為21%和26%［6］。文獻［7］報告，原發(fā)癌切除后，CY1病例行S-1化療120例，5年存活率為26.6%，顯示了可重復(fù)性。這些成績比應(yīng)用S-1前報告的結(jié)果良好［7］。與高度腹膜轉(zhuǎn)移的胃硬癌切除后療效相當。還有JCOG0501 第Ⅲ期試驗結(jié)果表明，對CY1大3型、4型胃癌行S-1+順鉑新輔助化療是適宜的，施行根治手術(shù)，術(shù)后標準治療是S-1療法。
基于以上，對CY1病例推薦應(yīng)用圍手術(shù)期化療和常規(guī)根治切除術(shù)是有意義的。另外，對已行原發(fā)癌切除者，推薦術(shù)后行S-1單藥療法。對先行化療，再檢測CY結(jié)果轉(zhuǎn)為（-）者，施行手術(shù)可獲得預(yù)期的結(jié)果。但切除的適宜時間，更佳方案和實施時間尚無循證醫(yī)學證據(jù)，詳細的綜合治療仍是今后研究課題。
【解析】1999年日本胃癌學會制定的第13版《胃癌處理規(guī)約》中規(guī)定，CY（+）與癌殘留R1相同，TNM分期均列入Ⅳ期，預(yù)后不良，相當于腹膜轉(zhuǎn)移（+），即使切除原發(fā)癌與清掃胃周淋巴結(jié)，亦為非治愈性切除術(shù)。是術(shù)后發(fā)生腹膜轉(zhuǎn)移的首要因素［8］。臨床上是否適合根治切除，甚或是否適合原發(fā)癌與清掃胃周淋巴結(jié)的切除術(shù)，均產(chǎn)生了疑慮或不同主張。本次第4版《胃癌治療指南》就此問題提出明確的推薦性治療意見，無疑是重要的、有益的，可謂對CY1胃癌治療具有“起死回生”意義。盡管當前仍有不甚確定之處，堅信繼續(xù)努力研究，定會取得更為合理、完善的治療原則與方法。
問題4 胃癌術(shù)后輔助化療中或化療后早期（6個月以內(nèi)）復(fù)發(fā)，可推薦何種化療方案？
【答】尚無確定性的可推薦方案，但6個月以內(nèi)復(fù)發(fā)病例的二次治療多選擇非S-1單藥治療方案。
根據(jù)ACTS-GC試驗結(jié)果［9］，S-1單藥療法確立為胃癌根治術(shù)后輔助治療的標準治療，但確定應(yīng)用此方案后復(fù)發(fā)病例的標準治療方法仍是重要課題。
多數(shù)報告應(yīng)用S-1單藥輔助治療后6個月內(nèi)復(fù)發(fā)病例，換用S-1+順鉑聯(lián)合治療的有效率（5%）比6個月以后復(fù)發(fā)有效率（37.5%）明顯降低［10］，可能是對輔助化療藥物產(chǎn)生了抗藥性。但也有與此意見不同的報告。盡管如此，對術(shù)后輔助療法中和早期（6個月內(nèi)）復(fù)發(fā)病例的二次治療，多數(shù)學者主張選擇非S-1單藥治療。但現(xiàn)在尚無確定的標準治療。
【解析】2000年前后，開發(fā)了幾個治療胃癌新的藥物，如S-1、Taxotere、oxaliplatin、Cp-11等。東西方學者們提出了數(shù)個治療胃癌的著名方案，如日本的ACTS-GC方案，歐美Cunningham等［11］的胃癌圍手術(shù)期化療方案等。各方案均有各自特點，其中ACTS-GC方案被認為是適宜治療東亞人胃癌的方案，特別對預(yù)防胃癌腹膜轉(zhuǎn)移是其強項。但臨床應(yīng)用過程中發(fā)現(xiàn)有些病例療效不佳，尚需另外研究新的化療藥物、方案，同時也需要我們更深入地研究這些治療不佳胃癌的生物學特性。
問題5 因嚴重腹膜轉(zhuǎn)移不能經(jīng)口進食或已伴有大量腹水病人推薦何種治療？
【答】依全身狀態(tài)，應(yīng)慎重地決定化療的適應(yīng)證，盡可能選用毒性小的5-FU和紫杉醇。
因嚴重腹膜轉(zhuǎn)移不能經(jīng)口進食或大量腹水時，行S-1+順鉑療法是困難的。這些病例通常是臨床試驗之外的對象，無明確的標準療法。或因全身狀態(tài)不良，多數(shù)考慮行最佳支持療法（best supportive care），慎重地決定化療適應(yīng)證。
日本JCOG0106研究比較了持續(xù)靜滴5-FU療法（5-FU ci）和MTX/5-FU 的時間差療法，結(jié)果生存期無差別，5-FU ci毒性小。不能經(jīng)口進食者改善率為41%（7/27）。因此，對嚴重腹膜轉(zhuǎn)移不能進食病人，首選5-FUci療法。但是，此療法對大量腹水病例效果不明確。此外，日本還進行了第Ⅲ期臨床試驗（ISO-5FU 10），比較5-FU/leucovorin（LV）療法與S-1單藥療法，結(jié)果，前者并不劣于后者。所以，全身狀態(tài)良好者也可在門診進行5-Fu/LV療法。
一項對腹水病人行紫杉醇每周給藥的Ⅱ期臨床試驗，用CT定點測定評價腹水量，39%（25/61）有改善［12］。對腹膜轉(zhuǎn)移二次治療的Ⅱ期試驗（JCOG0407）與最有效的5-FU比較，每周給予紫杉醇療法獲得了無加重生存期延長的結(jié)果，全生存期無差別，紫杉醇每周給藥療法毒性輕。所以，對嚴重腹水、轉(zhuǎn)移病例可選用每周給予紫杉醇療法。進而5-FU/LV加紫杉醇的FLTAX療法對腹水有效率達44%。
【解析】嚴重腹膜轉(zhuǎn)移不能進食或大量腹水的胃癌病人是臨床醫(yī)生經(jīng)常面對而又深感“為難”的問題。疾病為末期，全身狀態(tài)不良同時出現(xiàn)，成為一對極為棘手的矛盾。該《指南》展示了一些研究成果，為正確選擇、應(yīng)用5-FU類（含其不同制劑和組成方案）和紫杉醇對治療這兩種極為難治病例提出治療意見，尚非標準療法，都是在無據(jù)可循狀態(tài)中找出了有據(jù)可循的推薦意見，具有一定進步價值。另一方面，也必須慎重評價全身狀態(tài)，決定用藥方案，治療過程中嚴密觀察，不給病人帶來明顯的毒性反應(yīng)是前提。在綜合采用最佳支持療法基礎(chǔ)上給予上述化療藥劑。預(yù)防過度治療具有更重要意義。
問題6 對高齡不能切除、復(fù)發(fā)胃癌病人推薦何種化療方法？
【答】對全身狀態(tài)良好者推薦行S-1+順鉑療法，但應(yīng)充分注意毒副反應(yīng)。根據(jù)全身狀態(tài)，亦可考慮S-1單藥療法。
現(xiàn)在，日本學者對不能切除和復(fù)發(fā)胃癌行首次化療的標準療法是S-1+順鉑療法。這是根據(jù)SPIRITS研究結(jié)果確定的［13］。但該組病人年齡多為74歲以下，70歲以上者僅占17%，從年齡亞組分析，高齡組聯(lián)合療法效果并不優(yōu)良。S-1單藥療法與聯(lián)合療法比較，生存期無差別。另有報告75歲以上病人S-1單藥療法效果良好。
這樣，高齡與非高齡者均應(yīng)用同樣聯(lián)合療法就成為值得研究的問題。高齡的定義、高齡別和臟器功能、并發(fā)癥、既往病等均應(yīng)共同考慮，但現(xiàn)在尚無確切的評價方法。
今后，對高齡不能切除，復(fù)發(fā)胃癌臨床試驗研究仍有必要。現(xiàn)在的情況是，是否應(yīng)用S-1+順鉑療法均由負責醫(yī)生決定，注意全身狀態(tài)和腎、心功能。可能的話，推薦應(yīng)S-1+順鉑療法，但根據(jù)情況亦可考慮S-1單藥療法。治療開始后，繼續(xù)評價全身狀態(tài)和臟器功能，不僅注意重度反應(yīng)，即使飲食功能減弱，口腔炎，腹瀉等非重度反應(yīng)，對高齡病人的影響亦應(yīng)予以充分注意。
【解析】該《指南》對高齡不能切除、復(fù)發(fā)胃癌聯(lián)合化療中的年齡差別、適應(yīng)證、療效、毒副反應(yīng)等問題均做了有意義的分析比較，為完善高齡病人應(yīng)用聯(lián)合化療或S-1單藥療法，不拘泥“標準”療法，提出了更為合理、有益、可遵循的原則與注意事項。
問題7 HER2（+）胃癌病人的二次化療推薦何種化療方案？
【答】推薦紫杉醇（TAX）類抗癌藥或伊立替康。未使用曲妥珠單抗的二次化療方案，聯(lián)合使用紫杉醇（每周一次法）和曲妥珠單抗療法可能有效。
關(guān)于HER2（+）胃癌的首次化療方法，ToGA研究推薦聯(lián)合使用包含曲妥珠單抗的化學療法。另一方面，已使用過曲妥珠單抗治療的HER2（+）胃癌，現(xiàn)在尚無特定有充分證據(jù)的二次化療方法，仍推薦治療胃癌常用的二次化療方法，紫杉醇類抗癌藥或伊立替康。
2013年,日本學者報告了JFMC45-1102試驗第Ⅱ期研究的初步結(jié)果，對HER2（+）胃癌未使用曲妥珠單抗的化學療法，使用紫杉醇（每周一次）+曲妥珠單抗聯(lián)合治療，46例中有效率為37%，病情控制者占82.6%的良好成績。安全性方面，發(fā)現(xiàn)左心射血分數(shù)（LVEF）10%以上者1例［14］。更全面結(jié)果待今后報告。
原文出處：中國實用外科雜志2015年4月第35卷第4期:357-41
