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上篇中我們談到了冠心病各種不同細分病種藥物治療推薦，下面我們再來看兩部分內(nèi)容，一是冠心病特殊合并癥用藥，二是冠心病特殊類型用藥。
一、 冠心病特殊合并癥DISCOVERY
指南目錄中冠心病的合并癥主要包括：高血壓；心力衰竭（急性、慢性）；心房顫動；瓣膜性心臟病；腦卒中；肺栓塞；慢性阻塞性肺疾病；消化道出血；肝功能障礙；慢性腎臟疾病；糖尿病；甲狀腺疾病；風濕免疫疾病；外科手術；外周動脈粥樣硬化疾病。
綜上我們可以看到，指南對冠心病合并癥概括非常全面，臨床可借鑒性很強。下面結合其中涉及的魯南制藥產(chǎn)品了解一下相關章節(jié)合理用藥。
◆備注：
魯南制藥相關產(chǎn)品歸類：
硝酸酯類—欣康（5-單硝酸異山梨酯）
GPⅡb/ Ⅲa 受體拮抗—魯南恒康（替羅非班）
磷酸二酯酶抑制劑—魯南力康（米力農(nóng)）
ARB—平欣（纈沙坦）
CCB—瑞舒欣（苯磺酸左旋氨氯地平）
他汀類—瑞旨（瑞舒伐他汀）/正旨平（辛伐他汀）
煙酸類衍生物—益平（阿昔莫司）
1. 冠心病合并高血壓
◆降壓治療原則：
（1）常規(guī)劑量開始（老年人小劑量開始）：不達標者加量至足量。
（2）合理聯(lián)合用藥：不同作用機制的聯(lián)合處方、復方制劑。
（3）盡量用長效降壓藥：每天口服1次，維持24小時。
（4）個體化。
◆ARB：
VALIANT研究與PROTECTION研究等已證明ARB可改善冠心病患者預后，被《中國高血壓防治指南2010》列入高血壓合并冠心病治療的適應癥，且推薦用于不能耐受ACEI的患者。
◆CCB：
二氫吡啶類CCB防治冠心病得到RCT支持。研究表明左旋氨氯地平具有相似的降壓療效，治療高血壓伴心血管危險患者效果顯著。JNC8和《中國高血壓防治指南2010》均推薦使用具有明確臨床研究證據(jù)的長效二氫吡啶類CCB（瑞舒欣），避免使用短效制劑。
2. 冠心病合并心力衰竭
◆急性心力衰竭：
冠心病合并ACS的急性心力衰竭患者心肌酶水平多明顯升高，需抗凝及早期血管再通治療。常用治療主要包括：迅速開通靜脈通道，心電、血壓及血氧飽和度監(jiān)測、氧療、體位；藥物包括嗎啡；利尿劑；血管擴張劑；正性肌力藥；抗凝藥等。
磷酸二酯酶抑制劑（PDEI）：兼有正性肌力作用及降低外周血管阻力的作用，適于對洋地黃、利尿劑、血管擴張劑治療無效或效果欠佳的急、慢性心力衰竭。用法：米力農(nóng)（魯南力康），負荷劑量25～75μg/kg，5～10分鐘緩慢靜脈注射，后0.25～1.0μg/（kg?min）維持靜脈滴注，每日最大劑量不超過1.13mg/kg。常見不良反應包括低血壓和心律失常。
◆慢性心力衰竭：
目前被公認為能夠提高心力衰竭患者生存率的藥物包括ACEI、ARB、β受體阻滯劑和醛固酮受體拮抗劑，是從冠心病發(fā)病機制及病理學改變的不同環(huán)節(jié)發(fā)揮作用。這些藥物的有益作用可能既與血管保護作用有關，也與神經(jīng)激素阻斷作用有關。
對于心力衰竭合并心絞痛患者，緩解心絞痛的藥物：首選β受體阻滯劑（Ⅰ/A），如不能耐受，可用伊伐布雷定（竇性心律者）、硝酸酯類藥物或氨氯地平（Ⅱa/A），或尼可地爾（Ⅱb/C）。如使用β受體阻滯劑（或其替代藥物）治療后仍有心絞痛，可加用伊伐布雷定、硝酸酯類藥物、氨氯地平（Ⅰ/A）或尼可地爾（Ⅱb/C）中的1種。
內(nèi)皮功能障礙在多種心血管疾病中均扮演著重要角色，也是大多數(shù)心血管危險因素引發(fā)炎癥和動脈粥樣硬化的最終共同通路。強烈推薦冠心病患者使用他汀類藥物治療，他汀類藥物的有益作用可能歸功于穩(wěn)定斑塊和改善內(nèi)皮功能。
3. 冠心病合并瓣膜性心臟病
◆主動脈瓣反流：
ACC/AHA指南推薦：對于合并高血壓（收縮壓＞140mmHg）的慢性主動脈瓣反流患者優(yōu)先推薦二氫吡啶類CCB及ACEI/ARB（Ⅰ/B）。對嚴重主動脈瓣反流合并左心室功能障礙且不適宜手術的患者應用ACEI/ARB和β受體阻滯劑是可行的（Ⅱa/B）。
◆主動脈瓣狹窄：
ACC/AHA指南推薦：對合并高血壓的主動脈瓣狹窄患者應嚴格按照指南使用ACEI/ARB并由小劑量起始直至最大耐受劑量（Ⅰ/B）。
◆二尖瓣反流：
對急性二尖瓣反流患者可應用硝酸酯類藥物或利尿劑降低左室充盈壓。ACC/AHA指南推薦：對慢性繼發(fā)性二尖瓣反流合并LVEF減低的心力衰竭患者應依照指南進行標準的抗心力衰竭藥物治療，包括ACEI/ARB、β受體阻滯劑及醛固酮受體拮抗劑（Ⅰ/A）。
◆二尖瓣狹窄：
二尖瓣狹窄的主要病因是風濕熱，在發(fā)達國家已顯著減少，但在全球范圍內(nèi)仍具有較高的發(fā)病率和病死率。利尿劑和長效硝酸酯類藥物可暫時緩解氣短癥狀。β受體阻滯劑具有心率調(diào)節(jié)作用。CCB可增加患者運動耐量。
4. 冠心病與腦卒中
◆冠心病合并腦卒中的抗栓治療原則
腦卒中包括缺血性腦卒中/TIA、出血性腦卒中，其中缺血性腦卒中與冠心病具有相同的病理生理基礎，治療原則大體相似，均包括抗血小板、調(diào)脂、改善循環(huán)等治療，出血性腦卒中合并冠心病治療方面則存在矛盾。
他汀治療可顯著降低冠心病和心血管高危人群的卒中風險，LDL-C每降低10%，缺血性卒中的風險就下降15.6%。對于調(diào)脂治療目標，AHA/ACC建議，冠心病或腦卒中患者LDL-C靶目標水平＜1.8mmol/L（70mg/dl）是合理的。為降低腦卒中和心血管事件的風險，建議給予無冠心病病史的動脈粥樣硬化性缺血性腦卒中/TIA患者強化降脂治療。
根據(jù)患者臨床表現(xiàn)及癥狀可選用擴血管藥物、β受體阻滯劑、改善心腦代謝類藥物，另外可選用活血化瘀、通經(jīng)活絡類中藥，如丹參、紅花、銀杏葉等藥物具有抗凝、改善腦血流、降低血液黏度及神經(jīng)保護作用。
5. 冠心病合并慢性阻塞性肺疾病
目前動脈粥樣硬化與COPD的治療策略有本質(zhì)的差異。在治療策略中最顯著的差異是使用β2受體激動劑治療COPD和使用β受體阻滯劑治療冠心病，這導致了截然相反的適應證及隨之帶來的某些藥物，尤其是β受體阻滯劑的用量不足。
廣泛用于冠心病的他汀類藥物具有多向性的抗炎作用，對COPD患者可能也有獲益。他汀類藥物的多效性可以影響基質(zhì)重構、氧化負荷，最重要的是，可影響肺和循環(huán)系統(tǒng)中細胞因子驅(qū)動的炎性反應（溢出效應）。這些證據(jù)表明他汀類藥物可能使相當廣泛的COPD患者受益。因此，隨著相關大規(guī)模臨床試驗的不斷開展，他汀類藥物因?qū)π姆蔚碾p重作用有望成為冠心病合并COPD患者改善預后的理想藥物。
6. 冠心病合并肝功能障礙
他汀類藥物是臨床最重要且最常用的調(diào)脂藥物，長期使用他汀類藥物可明顯降低心血管事件發(fā)生率及病死率，減慢動脈粥樣硬化斑塊的發(fā)展，甚至使斑塊消退。然而大劑量長期使用他汀類藥物除了經(jīng)濟上的負擔，還有非常嚴重的安全隱患。
目前認為所有他汀類藥物都可引發(fā)肝酶增高。藥物劑量、親脂性和聯(lián)合用藥是他汀引起轉氨酶升高的主要原因。聯(lián)合用藥是他汀類藥物所致肝損害的重要危險因素。
我國血脂異常防治指南建議，他汀類藥物治療開始后4～8周復查肝功能，如無異常，則逐步調(diào)整為6～12個月復查1次；如AST或ALT超過3×ULN，應暫停給藥，且仍需每周復查肝功能，直至恢復正常。
對于肝功能輕度異常的患者，GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑、LMWH及磺達肝癸鈉通常不需要進行劑量調(diào)整，而對于嚴重肝功能損害的患者，由于可能存在凝血因子的缺乏而使出血風險的增加，應當謹慎使用。
7. 冠心病合并慢性腎臟疾病
CKD合并冠心病患者的合理藥物治療包括三方面：①抗栓藥物治療：其中包括溶栓、抗凝和抗血小板藥物治療；②調(diào)脂藥物治療；③針對缺血癥狀的相應藥物治療。
◆GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑
人工合成的拮抗劑包括依替巴肽和替羅非班，其使用劑量取決于肌酐清除率，2017年ESCSTEMI指南及2015年ESCNSTEMI指南均推薦：
對于腎功能正常或輕度受損[eGFR≥30ml/（min?1.73m2）]的STEMI患者，替羅非班用法為25μg/kg靜脈注射，伴隨0.15μg/（kg?min）靜脈滴注，對于CKD4期患者滴注劑量減半，CKD5期患者不推薦使用替羅非班。
◆他汀類藥物
2012KDIGO指南針對CKD患者的血脂管理提出如下建議：
對于年齡≥50歲，eGFR＜60ml/（min?1.73m2）且未開始長期透析或接受腎移植的CKD患者（3a～5期），推薦他汀類藥物或他汀類藥物/依折麥布聯(lián)合制劑（Ⅰ/A）；對于年齡≥50歲，eGFR＞60ml/（min?1.73m2）的CKD患者（1～2期），推薦使用他汀類藥物（Ⅰ/B）。
對于年齡為18～49歲且未開始長期透析或接受腎移植的CKD患者，建議在出現(xiàn)以下一種或多種情況時使用他汀類藥物（Ⅱ/A）：①既往有冠狀動脈疾病（心肌梗死或冠狀動脈再血管化）、糖尿病、缺血性腦卒中病史，預計10年內(nèi)因冠狀動脈病變致死或發(fā)生非致死性心肌梗死的風險超過10%；②在透析依賴的成人CKD患者中，不建議采取他汀類藥物或他汀類藥物/依折麥布聯(lián)合制劑的治療。如果開始透析時患者已經(jīng)在服用他汀類藥物或他汀類藥物/依折麥布聯(lián)合制劑，則建議繼續(xù)使用（Ⅱ/C）。對于成人腎移植受者，建議使用他汀類藥物（Ⅱ/B）。
18歲以下的CKD患者（包括長期透析治療和腎移植的患者），不建議啟動他汀類藥物或他汀類藥物/依折麥布聯(lián)合制劑的治療（Ⅱ/C）。
◆長效二氫吡啶類CCB
可用于腎實質(zhì)性高血壓、腎血管性高血壓、高血壓腎損害、糖尿病腎病或其他繼發(fā)性腎臟病合并高血壓的患者；或正在接受血液透析或腹膜透析的患者。
◆ACEI和ARB：
指南認為ACS患者在發(fā)病開始應服用ACEI，而所有LVEF＜40%、合并高血壓、糖尿病和CKD的患者均應繼續(xù)服用，除非存在禁忌證。對于不耐受ACEI的患者，可使用ARB替代。特別需要注意，對于雙側腎動脈狹窄的患者，ACEI和ARB是禁忌的，原因是此類藥物會減少雙側腎動脈狹窄的腎臟血流，導致腎功能急劇減退。
8. 冠心病合并糖尿病
冠心病和并糖尿病治療主要包括：一般治療：改善生活方式（如戒煙限酒、控制飲食、嚴格限鹽、適度運動）及控制血糖；抗缺血治療；調(diào)脂治療；β受體阻滯劑；硝酸酯類藥物；血管緊張素轉化酶抑制劑和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑等。
◆抗血小板治療：
靜脈注射的GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑（替羅非班）起效快而持久，并能減少接受PCI的ACS患者的缺血事件而改善其預后。因此，靜脈注射GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑用于接受PCI的高危ACS患者是合理的選擇。
◆降脂治療：
他汀類藥物：對于具有極高危心血管病風險的1型、2型糖尿病患者，調(diào)脂治療可以使冠心病合并糖尿病患者獲得更多的益處；LDL-C目標值降至＜1.8mmol/L，或至少使其降幅≥50%。臨床常用的降脂藥物包括：辛伐他汀（正旨平）：10～40mg，每晚1次；瑞舒伐他汀（瑞旨）：5～20mg。
煙酸類藥物：屬B族維生素，該類藥物的適用范圍較廣，可用于除純合子型家族性高膽固醇血癥，及Ⅰ型高脂蛋白血癥以外的任何類型高脂血癥。由于煙酸的不良反應大，臨床上已很少用，取而代之的是煙酸衍生物，代表藥物有阿昔莫司（益平）：250～500mg/次，2～3次/天，飯后服用。
◆ACEI和ARB：
不但能使視網(wǎng)膜和腎的微血管病變減輕，而且也可改善大血管如冠狀動脈的進展及預后，另外，ARB可用于減少糖尿病患者的微量白蛋白尿。臨床常用ARB如纈沙坦（平欣）：80mg/次，每日1次，口服。
9. 冠心病合并甲狀腺疾病
◆冠心病合并甲亢：
小部分年輕女性甲亢患者，靜息心絞痛發(fā)作時心電圖呈缺血改變而冠狀動脈造影未見異常，這種情況可能與冠狀動脈痙攣有關，CCB或硝酸酯類藥物治療效果較好。抗甲狀腺藥物與抗血小板藥物、他汀類藥物同時應用可能會加重對肝功能和血液系統(tǒng)的影響，應注意復查血常規(guī)及肝功能，以早期發(fā)現(xiàn)可能出現(xiàn)的臟器損傷。
◆冠心病合并甲減：
他汀類藥物對甲減患者血脂異常治療效果較差。臨床上部分甲減患者服用他汀類藥物表現(xiàn)為肌酶水平升高，或輕度肌痛和肌無力，停藥后癥狀可緩解，糾正甲狀腺功能后仍可謹慎地重新開始使用他汀類藥物。部分患者表現(xiàn)為嚴重肌病和橫紋肌溶解，以至于發(fā)生急性腎衰竭，應立即停用他汀類藥物，行連續(xù)腎臟替代治療并開始靜脈補液和L-T4（50～100μg/d）治療。不同類型他汀類藥物導致肌損傷風險也不同，如普伐他汀、匹伐他汀或瑞舒伐他汀導致肌損傷風險較小，洛伐他汀致肌損傷風險較大。
10. 冠心病合并外科手術
◆他汀治療啟動時機：
對于冠心病患者，若外科手術前已服用他汀類藥物，推薦圍術期繼續(xù)服用；尚未應用他汀類藥物的患者，若擬行血管手術，推薦在術前至少2周啟動他汀類藥物治療（以達到最大的斑塊穩(wěn)定效果），并一直延續(xù)使用，對于非血管手術患者也建議加用。藥物推薦：推薦選用長半衰期或緩釋型他汀類藥物，如阿托伐他汀、瑞舒伐他汀（瑞旨）。
◆硝酸酯類藥物治療啟動時機：
對于冠心病合并外科手術患者，若患者有明確的缺血導致的心絞痛癥狀，可加用硝酸酯類藥物，但應避免低血壓等不良反應的發(fā)生，尤其在與β受體阻滯劑、ACEI等藥物聯(lián)用時。藥物推薦：短效的硝酸甘油和長效的硝酸異山梨酯（亦稱二硝酸異山梨酯）以及5-單硝酸異山梨酯（欣康）等。
11. 冠心病合并外周動脈粥樣硬化疾病
二、 冠心病特殊類型DISCOVERY
1. 川崎病所致冠狀動脈病變
川崎病最嚴重的危害為心血管系統(tǒng)受累，尤其是冠狀動脈損害（CAL），未經(jīng)治療的川崎病患兒中CAL發(fā)生率為15%～25%。
◆抗血小板治療：
替羅非班有抗血小板聚集作用。中國臨床常用制劑有替羅非班，通過阻止纖維蛋白原與GPⅡb/Ⅲa受體結合，發(fā)揮抑制血小板聚集作用，用于急性期及亞急性期巨大CAA患者。
◆他汀類藥物：
川崎病急性期會出現(xiàn)血脂異常，如HDL水平下降等。調(diào)整川崎病患兒血脂至正常水平，對減輕血管炎性反應和改善內(nèi)皮細胞功能障礙有益，但遠期療效尚待研究。
2. 家族性高膽固醇血癥所致冠心病
◆調(diào)脂治療原則：
FH目前尚不能在精準診斷下進行病因治療，其治療主要針對降低LDL-C水平，預防冠心病的發(fā)生和發(fā)展。他汀類藥物和PCSK-9抑制劑均能達到上述治療效果。
3. 非粥樣硬化性冠心病
盡管冠狀動脈的粥樣硬化斑塊導致的管腔狹窄及堵塞是冠心病的最常見原因，但也存在許多引起相關臨床不良冠狀動脈事件（如心絞痛或AMI）的非動脈粥樣硬化原因，此類患者常規(guī)冠狀動脈造影結果大多正常。
◆冠狀動脈痙攣：
他汀類藥物可以顯著降低CASS的發(fā)作頻率并改善血管內(nèi)皮功能，應根據(jù)CASS的臨床類型確定膽固醇的目標值或降低幅度，堅持長期應用，但尚無充分的循證醫(yī)學證據(jù)。
◆自發(fā)性冠狀動脈夾層：
目前SCAD的治療尚無相關指南遵循，其治療策略主要取決于患者的臨床癥狀、夾層范圍大小、缺血心肌范圍大小等因素。硝酸酯類藥物和CCB緩釋片：能夠防止冠狀動脈痙攣導致的夾層擴展。
